［本站讯］近日，山东大学齐鲁医院小儿内科血液肿瘤专业张爱军教授与中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所张连军教授团队、江苏省肿瘤生物治疗研究所刘泳教授团队合作，在期刊Cellular & Molecular Immunology（中科院SCI期刊分区1区，2024年影响因子21.8）上在线发表题为“Malonate promotes CD8⁺T cell memory formation via protein malonylation”的研究论文，该研究揭示了丙二酸钠及蛋白质丙二酰化修饰调控CD8⁺T细胞记忆形成的新机制，为T细胞在抗肿瘤免疫领域提供了新的理解和研究方向。

记忆性CD8⁺T细胞可以在机体内长期存活，当接受相同的抗原刺激后，发挥免疫效应所需时间更短，增殖潜能更大，诱导CD8⁺T细胞的记忆形成可为机体提供更强的免疫保护作用，在抗肿瘤免疫治疗中有重要意义。丙二酰化修饰是一种新型蛋白质翻译后修饰，参与细胞内多种代谢及生物学途径，如LPS/IL-1调节、脂肪酸氧化、芳烃代谢、糖酵解、糖异生和尿素循环等。目前，国内外对丙二酰化修饰在免疫调节领域的研究报道极少，丙二酰化修饰对CD8⁺T细胞功能调控及记忆形成作用未知。

在本研究中，研究人员发现通过丙二酸钠（SM）处理CD8⁺T细胞增加胞内丙二酰化修饰水平，可以促进CD8⁺T细胞活化过程，即活化相关标志分子的表达上调，同时发现SM处理后的CD8⁺T细胞的转录因子TCF1表达水平明显上调，线粒体膜电势Δψm下降。在急性细菌感染中，SM处理促进了早期记忆CD8⁺T细胞在脾脏和淋巴结中的存活，增加记忆分化过程中心记忆性细胞CD62⁺CD44⁺和记忆前体细胞KLRG1-CD127⁺的比例。将形成的记忆性CD8⁺T细胞过继转移到新的小鼠体内，发现SM处理过的CD8⁺T细胞所形成的记忆性细胞具有更强的二次免疫应答能力。

机制上，研究人员发现活化过程中SM处理对CD8⁺T细胞的代谢进行了重编程，氧化磷酸化和磷酸戊糖途径的改变有利于增强其记忆分化能力。对小鼠CD8⁺T细胞中的赖氨酸丙二酰化修饰蛋白进行了质谱鉴定和蛋白组学分析，鉴定出分布在64种蛋白质上的77个丙二酰化位点，发现这些蛋白质参与多种细胞代谢过程。通过使用特定的化学探针，研究人员验证了STAT6的丙二酰化修饰。并进一步确认STAT6赖氨酸374位点的丙二酰化修饰可抑制其转录活性，从而减轻其对TCF1的转录抑制，导致TCF1蛋白表达增加，进而促进了CD8⁺T细胞的记忆形成（模式图）。

SM处理增强CD8⁺T细胞记忆形成的机制。STAT6 K374位点的丙二酰化修饰抑制了其转录活性，但却解除其对TCF1的转录抑制，促进了TCF1的表达，这可能驱动T细胞记忆的形成。SM处理还通过影响OXPHOS和PPP途径促进CD8⁺T细胞的记忆分化。

综上所述，该研究发现了丙二酰化修饰在调节CD8⁺T细胞记忆形成中的新作用，揭示了STAT6的K374位点的丙二酰化修饰减轻了其对TCF1转录抑制的新机制。这些发现强调了丙二酰化修饰在CD8⁺T细胞记忆形成过程中的重要作用，为研究T细胞在肿瘤微环境的免疫调节提供研究方向，对儿童白血病尤其是B-ALL复发及耐药的机制探索奠定了理论基础。

张爱军教授，山东大学儿科学系常务副主任，儿科教研室主任，儿童血液肿瘤专业主任，博士生导师，免疫学博士后；主持及参与多项科技部重大专项、国家自然科学基金、省自然重点项目等研究课题，并主持山东省优质专业学位教学案例库、山东大学本科教育教学研究重点项目等多项教研项目。