［本站讯］近日，山东大学基础医学院教授谢玉生，联合新加坡国立大学教授姚少钦、深圳湾实验室教授王蕊、暨南大学教授张志民在Angewandte Chemie International Edition在线发表研究论文“Lysine-targeting, Covalent Inhibitors of Bromodomain BD1 of BET Proteins in Live Cells and Animals”。该研究基于活细胞及动物体内BRDs赖氨酸可配体性全景图谱的系统性绘制，设计开发了首个BET-BD1选择性共价抑制剂BDS4/BDS6。

山东大学基础医学院博士研究生李涛、张文杰、徐广宇，暨南大学王艺清为本文共同第一作者；谢玉生教授、姚少钦教授、王蕊教授、张志民教授为本文的通讯作者，山东大学教授易凡为该工作提供了重要的支持与帮助。山东大学作为论文的第一作者单位和通讯作者单位。

溴结构域（Bromodomains, BRDs）是赖氨酸乙酰化修饰（Kac）的“阅读器”。迄今为止，在人类46种不同蛋白质中共发现了61个BRDs。自其第二亚家族（BET）的首个癌症与炎症抑制剂被报道以来，BET蛋白已成为热门药物靶点。尽管已有多个小分子药物进入临床试验，但这些抑制剂常伴随胃肠道毒性及抗药性问题。值得注意的是，BET包含高度相似（~95%）的串联结构域BD1与BD2，因此，解码BET不同结构域的生物学特性以及开发其单一结构域的选择性抑制剂，已成为突破现有瓶颈的新策略。

本研究基于多类型赖氨酸反应性共价弹头，首先利用邻近标记和化学蛋白质组学技术，在活细胞及动物体内系统性绘制了BRDs的可配体赖氨酸全景图谱。在此关键基础上，利用BET蛋白BD1和BD2结构域活性口袋附近可反应赖氨酸残基之间的差异性，设计开发了不可逆（BDS1-4）与可逆（BDS5-6）两类小分子共价抑制剂。位点质谱与X-ray证实了共价弹头EBA可特异性结合BRD4-BD1的K91位点。其中，BDS4不仅表现出长效抗癌活性，更在细胞和动物模型中展现出显著优于RVX-208（已报道的BD2选择性非共价抑制剂）的抗纤维化效果——后者仅表现出边际效应。可逆共价抑制剂BDS6则为改善药代动力学性能提供了新的策略。该工作体现了化学生物学与药物化学/生命科学的深度融合，所开发的化学工具也为解析BET蛋白BD1与BD2的生物学功能提供了关键手段。

谢玉生课题组长期致力于生物医学与化学生物学的交叉研究，聚焦于基于邻近标记的化学蛋白质组学和小分子药物的发现，相关研究成果发表在Journal of the American Chemical Society、Angewandte Chemie等国际杂志。本研究得到国家自然科学基金项目、山东省优青（海外）项目以及山东省泰山学者青年专家计划等项目资助。