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基础医学院青年教师李培山最新研究成果在Nature Immunology发表

发布日期:2020年09月22日 09:16 点击次数:

[本站讯]9月21日,基础医学院遗传学系青年教师李培山作为共同第一作者的研究成果“Lung mesenchymal cells elicit lipid storage in neutrophils that fuel breast cancer lung metastasis”(“肺部间充质细胞诱导中性粒细胞聚集脂质,从而给转移到肺的肿瘤细胞提供能量”)在Nature Immunology发表。

转移是肿瘤疾病导致死亡的主要原因,肺是实体瘤最常见的转移器官之一。对于肿瘤细胞来说,必须要克服重重阻力才能成功在肺部立足脚跟,发展壮大。新转移到肺部的肿瘤细胞面临很多生存压力,例如,如何逃避免疫细胞的追杀和如何在陌生环境下摄取能量存活下来。一般认为,肿瘤组织在转移到肺部之前,会对肺部环境进行改造,削弱杀伤性T细胞和自然杀伤(NK)细胞的活性,形成一个免疫抑制的微环境,从而使转移过去的肿瘤细胞免于被杀伤。而目前对肿瘤细胞摄取能量的问题还所知甚少,那么,千里迢迢到达肺部的肿瘤细胞是如何解决吃饭问题的呢?

该研究发现肿瘤细胞在未转移前,会促进中性粒细胞在肺部浸润并大量累积中性脂,一旦肿瘤细胞转移到肺,这些中性粒细胞来源的脂质作为储备的“粮草”传输给急需能量的肿瘤细胞,促进其增殖和生长。该研究揭示了免疫细胞(中性粒细胞)可以作为能量储备和供应载体促进实体瘤转移。

在这项研究中,作者利用小鼠乳腺癌模型发现,从转移前阶段开始,骨髓来源的中性粒细胞在浸润到肺部后有大量脂质积聚。这种脂质累积的现象不是中性粒细胞固有的,而是到达肺部后由CD140a+间充质细胞诱导产生的。机制研究表明,肺部间充质细胞显著上调中性粒细胞脂滴相关基因,包括Hilpda、Cidec和G0s2的表达。这些上调的甘油三酯酶(ATGL)抑制因子反过来抑制ATGL活性,导致肺部中性粒细胞甘油三酯的积聚。进一步研究中性粒细胞的脂质累积在肿瘤肺转移中的作用发现,在中性粒细胞中特异性敲除Atgl导致细胞中脂质的累积,并明显促进乳腺癌小鼠模型的肺转移。相反,中性粒细胞中敲除Hilpda基因减少了脂质储存,并显著抑制乳腺肿瘤的转移定植。进一步体外和体内的实验证明,肿瘤细胞是通过胞吞-溶酶体途径,吞噬来源于中性粒细胞富含脂质的囊泡,从而获得更强的增殖能力。最后,在乳腺癌小鼠模型中,利用脂质转运(胞吞作用)的抑制剂可显著抑制肿瘤的转移定植。因此,对于转移器官的代谢调控成为防治肿瘤肺转移的一种新策略。

该文章为李培山在美国杰克逊实验室(The Jackson Laboratory)访学期间完成,李培山与Ming Lu为该论文的共同第一作者,美国杰克逊实验室Guangwen Ren教授为通讯作者。李培山为山东大学基础医学院龚瑶琴教授团队成员,于2017年7月通过“博士后国际交流计划派出项目”,进入Guangwen Ren研究组从事博士后研究。在这期间,在Nature Immunology、Nature Communications、Pharmacology & Therapeutics等杂志发表了多篇论文。

论文链接:

https://www.nature.com/articles/s41590-020-0783-5#Sec45


【供稿单位:基础医学院    作者:李培山    编辑:新闻网工作室    责任编辑:马海婷 张丹丹  】

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