［本站讯］近日，山东大学药学院、国家糖工程技术研究中心教授生举正与山东大学齐鲁医院教授徐峰合作，在合成肝素寡糖精准设计与安全性评价领域取得重要进展。该研究通过基于酶法的糖链硫酸化工程与构象锁定双重结构调控，构建了结构均一的肝素十二糖候选药物分子12G-2，在保留强效抗凝活性的同时降低肝素诱导的血小板减少症（HIT）相关风险，为开发临床应用更安全的非动物源抗凝药物提供了新策略。相关成果以“A Synthetic Heparin Oligosaccharide Decouples Anticoagulation from Heparin-Induced Thrombocytopenia Risk”为题，在美国《科学》杂志子刊Science Translational Medicine发表。山东大学药学院邓建群、山东大学齐鲁医院段贤贤为论文共同第一作者，生举正教授与徐峰教授为共同通讯作者，药学院副教授蒋文洁为论文作者，山东大学药学院为论文第一单位。

低分子量肝素是心血管手术、血液透析及危重症抗凝治疗的重要药物，但其临床应用仍面临HIT这一可危及生命的免疫并发症，以及动物源原料带来的病原体污染、批间差异和供应链风险。针对抗凝活性与HIT风险均源于肝素分子结构、难以同步优化的问题，研究团队以肝素十二糖为骨架，在保留抗凝血酶结合五糖序列及关键6-O-硫酸化位点的基础上，选择性移除非关键6-O-硫酸基团，并以2-O-硫酸化葡萄糖醛酸替代部分2-O-硫酸化艾杜糖醛酸，降低糖链构象柔性，从而削弱血小板因子4（PF4）结合及病理性免疫复合物形成。依托工程化磺基转移酶与化学酶法级联合成体系，团队实现了12G-2的精准制备。研究显示，12G-2静脉抗血栓疗效与依诺肝素相当，动脉抗血栓活性比依诺肝素更优，同时显著减少PF4病理性β折叠、HIT相关抗体识别及人源血小板活化。另外，其抗凝作用可被鱼精蛋白高效逆转，中和效率优于依诺肝素；小鼠实验中未观察到肝毒性，并表现出较低免疫原性。

生举正教授团队长期聚焦肝素等糖胺聚糖工程化生物合成体系与创新药物开发，此前已构建覆盖均一寡糖至多糖完整层级的非动物源肝素类药物全合成技术体系。本研究通过与徐峰教授团队协作，整合了分子设计、精准合成、动物血栓模型及人源血小板评价，建立了抗凝疗效与HIT相关风险协同研究的技术链条，为新一代低免疫风险、非动物源抗凝药物开发奠定了研究基础，并为缓解动物源肝素的质量控制与供应链安全问题提供了潜在解决方案。

该研究获得国家重点研发计划（2023YFA0914300）、国家自然科学基金（22477068、82325031）和济南市科技计划项目（202323011）的资助。