［本站讯］近日，山东大学齐鲁医院陈玉国/徐峰团队在心血管领域顶级期刊Circulation（中科院一区，IF：38.6008）发表题为“The Aldehyde Dehydrogenase 2 rs671 Variant Enhances Platelet Activation and Arterial Thrombosis”的研究成果。通过临床研究和体内外实验，证实了Aldh2基因变异导致血小板过度活化和动脉血栓形成，并揭示了具体分子机制。山东大学齐鲁医院教授陈玉国、徐峰、潘畅为论文通讯作者，博士后孙松为论文第一作者。山东大学为独立第一作者和通讯作者单位。
动脉血栓形成是急性心肌梗死和缺血性脑卒中的核心病理过程，而急性心肌梗死和缺血性脑卒中起病急骤、进展迅速，且致死致残风险突出，给家庭和社会都带来沉重负担。因此控制动脉血栓形成对降低心脑血管疾病的发病率和死亡率至关重要。精准治疗相较传统治疗可进一步改善患者预后，然而，目前针对国人独特遗传背景的科学证据尚少。Aldh2rs671变异人群在国人中高达30%—50%，是东南亚人群中最常见的基因变异。包括本团队在内的很多研究人员已经发现Aldh2基因变异是动脉粥样硬化、心肌梗死等冠状动脉疾病的独立危险因素。但是，ALDH2与动脉血栓形成的关系仍然未知。
研究团队首先培育了ALDH2E506K点突变小鼠和血小板Aldh2条敲小鼠，构建肠系膜动脉血栓模型，利用体式荧光显微镜实时观察动脉血栓形成并记录小鼠动脉血栓闭塞时间、血栓生长速率、尾静脉出血时间等，以及利用流式、血小板铺展实验和凝块回缩等实验检测血小板活化功能指标，发现Aldh2基因变异和表达缺失能促进血小板过度活化和加剧动脉血栓形成。研究团队为进一步阐明ALDH2功能障碍导致血小板活化的机制，通过蛋白质组学、质谱分析和分子生物学等技术和实验，不仅发现了Aldh2基因变异和表达缺失通过促进毒性醛和活性氧蓄积导致血小板过度活化，而且揭示了Aldh2基因变异和表达缺失导致血小板过度活化加剧动脉血栓形成是通过抑制ACAD10 K567/K599位点泛素化促进其线粒体自噬实现的。
由于在心肌梗死中，血栓形成和主要血管闭塞后，梗死周围组织的微血管也可能发生血栓闭塞造成缺血，导致梗死扩大和心脏功能进行性下降。研究团队进一步构建了小鼠心肌梗死模型，发现血小板Aldh2敲除加速缺血诱导的微血栓形成，心肌梗死面积扩大及心功能下降，这种现象通过沉默血小板ACAD10的表达得以逆转。最后研究团队在临床研究中，发现了携带Aldh2基因变异的心梗患者具有更高的血小板活化水平和血栓标志物水平，验证了Aldh2基因变异与动脉血栓形成的关系。
本研究以Aldh2rs671这一关键基因变异为切入点，以毒性醛蓄积和ACAD10 K567/K599泛素化为落脚点，拓宽了对血小板活化和动脉血栓形成的认知，探讨了关键分子ACAD10泛素化位点K567和K599作为潜在药物作用靶点的价值，同时为急性冠脉综合征合并Aldh2rs671变异型患者的精准抗血栓治疗提供了科学依据。
陈玉国/徐峰教授团队长期聚焦我国重点防治的重大疾病——急危重心血管疾病精准防治这一方向。在临床实践中，团队紧扣重大疾病防治过程中的痛点与难点问题，依托基础研究和转化医学手段持续开展系统性研究，形成了临床发现—机制解析—转化应用的完整研究链条。相关成果发表于Lancet Public Health、Lancet Regional Health、JAMA、JAMA Cardiology、Nature Reviews Cardiology、Circulation、European Heart Journal、Journal of the American College of Cardiology、Nature Communications、Science Advances、Cell Reports Medicine、Resuscitation、Critical Care Medicine、Advanced Materials、《中华医学杂志》、《中华急诊医学杂志》等国内外期刊，并获得国家杰出青年科学基金、国家重大科技专项、国家重点研发计划以及省级重大科技创新工程等项目的支持。
