［本站讯］近日，山东大学微生物改造技术全国重点实验室史大永教授团队在eIF4E/eIF4G阻断抑制剂抗肿瘤领域取得重要进展，在Journal of Advanced Research期刊发表了题为“Discovery of a Small-Molecule Inhibitor of eIF4E Suppressing Tumor Proliferation Via Lipid Metabolic Reprogramming”的研究论文。博士后林遇溪、硕士研究生白晓易为论文共同第一作者，史大永教授和李祥乾副研究员为共同通讯作者，山东大学微生物改造技术全国重点实验室为第一完成单位和通讯作者单位。

蛋白翻译失调与肿瘤发生发展密切相关。eIF4E（Eukaryotic translation initiation factor 4E，真核翻译起始因子4E）作为蛋白翻译起始调控的关键因子，在多种肿瘤中异常活化，且与患者预后不良相关。eIF4E特异性识别并结合mRNA 5’端“帽子”结构，与支架蛋白eIF4G和RNA解螺旋酶eIF4A组成翻译起始复合物eIF4F，调控帽依赖蛋白表达。研究表明，阻断eIF4E与mRNA或eIF4E与eIF4G结合能够在体外和体内抑制多种肿瘤细胞增殖，使其成为极具潜力的肿瘤治疗靶点。然而，成药难、活性差导致eIF4E抑制剂临床潜力受限。

为了提高eIF4E/eIF4G阻断抑制剂亲和力，首先分析了现有抑制剂4EGI-1、4E1RCat与i4EG-Bip与eIF4E/eIF4G口袋的作用模式。结果表明，噻唑腙核心结构通过π-π相互作用与eIF4E的Phe47结合，而苯环则与eIF4E Ile63形成π-烷基相互作用，从而稳定复合物构象。因此，以噻唑腙核心骨架为基础，设计并合成6个系列共计75个小分子化合物。结合荧光偏振和SPR筛选，发现化合物b14与eIF4E的亲和力比先导化合物4EGI-1提高10倍。CETSA结果表明，b14能够进入细胞，与eIF4E结合并提高热稳定性。细胞水平研究结果表明，b14通过下调AKT-mTOR-4E-BPs以及eIF4E的磷酸化修饰，破坏eIF4F翻译起始复合物组装，下调肿瘤相关蛋白：c-Myc、Cyclin D1和Survivin的表达，进而显著抑制HeLa细胞增殖、迁移和血管生成。此外，b14显著上调细胞ROS水平，破坏线粒体膜电位，下调线粒体复合物表达，影响肿瘤细胞ATP生成。蛋白组学显示，b14调控1014个蛋白表达，其中528个下调蛋白主要富集于肿瘤相关信号通路。差异表达蛋白的KEGG分析进一步表明，b14影响肿瘤细胞的代谢重编程过程，包括脂质和糖代谢。体内研究结果表明，口服b14显著抑制HeLa异种移植瘤增殖，且具有良好的生物安全性。

综上所述，噻唑环衍生物b14通过阻断eIF4E/eIF4G相互作用，破坏翻译起始复合物eIF4F组装，影响肿瘤进程相关蛋白表达，破坏线粒体稳态和肿瘤细胞能量代谢，在细胞水平和动物水平显著抑制肿瘤细胞增殖。b14的发现有望为后续eIF4E抑制剂在抗肿瘤药物中的开发提供了新的理论基础。

该研究得到了青岛市2023年度新兴产业培育计划联合基金、山东省重点研发计划、山东省自然科学基金和国家重点研发计划等资助。