［本站讯］近日，山东大学齐鲁医院心血管内科和络病理论创新转化全国重点实验室安丰双教授、钟敬泉教授、刘晓玲副教授研究团队在心血管疾病的临床和基础研究中取得了重要进展，相关研究发表在Theranostics（中科院1区，IF = 13.3）MedComm（中科院1区，IF = 10.7）和Seminars in Cancer Biology（中科院2区，IF = 15.7），受到国内外学术界的高度关注。

冠状动脉疾病（CAD）已成为威胁人类健康的重大疾病，遗传因素对于CAD发病的贡献率可达40%以上。自从2007年国际首个CAD全基因组关联研究（GWAS）发现9p21基因座与CAD风险显著相关以来，目前已报告400个CAD相关的单核苷酸多态性（SNP）位点，但大多数SNP位点的生物学功能不明。这些位点多数位于基因的非编码区域如内含子区，而57%的位点位于顺式调控元件(CRE)中，提示它们可能在特定细胞状态下通过调控基因表达影响CAD的发生和发展。因此，对这些遗传变异进行功能层面的精细定位和机制解析，对于揭示CAD的发病机制和开发防治策略具有重要意义。齐鲁医院络病理论创新转化全国重点实验室安丰双教授团队采用多种实验技术证实，CAD相关tag SNP位点rs11830157不是真正的功能位点，而与其连锁不平衡的SNP位点rs12822146定位于内皮细胞特异性增强子区域，其等位基因可差异性结合转录因子XBP1s并调控内皮细胞KSR2的表达。课题组分别在小鼠模型和人类冠状动脉临床样本中进行了验证，发现随着动脉粥样硬化（AS）斑块的进展，内皮细胞KSR2的表达逐渐降低，提示内皮KSR2可能在AS发生和发展中发挥重要作用。随后课题组构建了KSR2全身敲除小鼠和高脂喂养模型、KSR2和ApoE双敲小鼠联合高脂喂养模型以及内皮细胞特异性KSR2过表达小鼠模型，在这些模型中证实内皮KSR2可延缓AS的进展。继之，课题组采用整合转录组学、Co-IP、泛素化实验、seahorse糖酵解通量分析及分子对接等多种实验方法，证实KSR2通过与CRBN竞争性结合AMPKα1的k52位点，抑制CUL4A^CRBNE3泛素化连接酶复合物对AMPKα1蛋白的k48位多泛素化修饰及蛋白酶体降解，从而激活AMPK信号通路，平衡内皮细胞糖酵解，最终抑制内皮细胞炎症和凋亡，显著延缓AS斑块的进展。该研究首次阐明了冠心病相关功能SNP位点rs12822146延缓AS进程的完整分子通路，为冠心病的早期预警和靶向治疗提供了全新的理论依据。该研究发表于国际权威期刊Theranostics，齐鲁医院心内科博士研究生刘铭为该文第一作者，安丰双教授为该文通讯作者，山东大学齐鲁医院为该文的第一和通讯作者单位。

心房颤动（房颤）是临床上最常见的心律失常之一，我国房颤患者人数已超过1000万，严重影响患者的生活质量，并显著增加死亡、卒中、心力衰竭的风险。由于房颤导致的脑卒中来源于较大的栓子脱落，具有死亡率高、致残率高和复发率高的特点，严重威胁患者的健康和生命。抗凝治疗是有效降低房颤患者栓塞风险的重要手段，近年来我国在房颤患者抗凝治疗方面做了大量工作，房颤患者的抗凝率得到了显著提升，但这些工作大部分局限于心内科患者，而在其他科室治疗的房颤患者超过住院房颤患者的一半以上，这些患者的抗凝治疗现状仍不明确。针对这一具有重要临床意义的问题，齐鲁医院络病理论创新转化全国重点实验室钟敬泉教授团队与武汉大学人民医院黄从新教授团队合作，在中国房颤中心的数据库中，系统分析了全国房颤中心成立以来至2023年12月期间70,187例房颤患者的临床数据，重点研究了不同科室房颤患者口服抗凝药物的治疗现状及时间趋势。结果显示，中国房颤患者口服抗凝药治疗率总体呈现上升趋势，心内科治疗的房颤患者的抗凝治疗率从2018年前的29.8%显著提升至2021-2023年的68.8%。然而，心内科以外科室（内科和外科）治疗的房颤患者的抗凝治疗率仍低于50%，且三级医院的抗凝治疗率显著高于非三级医院。尤为重要的是，尽管77.4%的患者属于卒中高风险人群，但他们的抗凝治疗率并未高于卒中非高风险组。影响因素分析表明，高龄、出血史、低水平血红蛋白和抗血小板治疗是抗凝治疗的阻碍因素，而降低出血风险的治疗则有助于抗凝治疗的实施。这一研究为进一步改善中国房颤患者抗凝治疗现状、促进跨学科合作提供了重要临床依据。该研究发表于国际权威期刊MedComm，山东大学齐鲁医院（青岛院区）心内科林明杰和武汉大学人民医院黄鹤教授为共同第一作者，齐鲁医院钟敬泉教授和武汉大学人民医院黄从新教授为该论文的共同通讯作者，山东大学齐鲁医院为第一和通讯作者单位。

近年来，肿瘤治疗技术的快速发展显著提高了肿瘤患者的生存率，但肿瘤治疗相关的心血管毒性已成为影响肿瘤患者生活质量和长期生存的重要原因。为了应对这一新的挑战，2016年6月5 日，山东大学齐鲁医院心内科张运院士领导国内多学科专家在大连首次建立了“肿瘤心脏病学”这一新兴交叉学科，并通过开展基础和临床研究、构建诊疗体系和编写指南共识，极大地推动了这一学科的快速发展，为延长肿瘤患者的生命做出了贡献。免疫检查点抑制剂（ICIs）是近年来肿治疗瘤的新型药物，广泛应用于多种晚期恶性肿瘤的治疗。然而，ICIs可引发多个器官的不良反应。其中，ICIs相关心肌炎（ICIAM）起病急、进展快，死亡率高达40%–60%，构成临床治疗的新挑战。近日，齐鲁医院络病理论创新转化全国重点实验室刘晓玲副教授和张梅教授团队基于前期工作，系统综述了ICIAM的最新研究进展包括流行病学特征、发病机制和临床管理策略，阐明了ICIAM的多个发病机制—细胞毒性T淋巴细胞与巨噬细胞浸润导致的心肌免疫损伤、肿瘤与心肌组织共享抗原触发的交叉免疫反应、自身抗体和炎症因子风暴所致的心肌损害、及肠道菌群失调以及成纤维细胞异常活化等。其中，针对心肌特异性抗原的CD8+ T细胞在驱动心肌炎症中起有关键作用。在临床治疗方面，课题组系统总结了以糖皮质激素为基础、按病情严重程度分级治疗的策略，并对激素耐药患者的二线治疗如霉酚酸酯、英夫利西单抗、托珠单抗等进行了梳理与案例分析。该文强调，ICIAM的管理核心在于早期识别、及时干预和分级治疗。对合并心源性休克的重症患者，需联合机械循环支持；管理决策应在多学科协作基础上制定，并根据风险评估决定是否永久停用ICIs。未来主要的研究方向包括ICIs特异性分子机制和生物标志物的深入探索，以及优化治疗策略的高质量临床研究，以期改善肿瘤患者的长期预后。该综述发表于国际权威杂志Seminars in Cancer Biology，山东大学齐鲁医院心内科硕士研究生李嘉琪为第一作者，刘晓玲副教授和张梅教授为共同通讯作者，山东大学齐鲁医院为该文的第一和通讯作者单位。