［本站讯］近日，山东大学药学院娄红祥教授与团队成员董婷教授在Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy（IF：52.7）在线发表题为“Interaction between CDC6 and Tmod3 accelerates resistance to paclitaxel through focal adhesion assembly”的一项开创性研究成果。该研究针对紫杉醇在癌症治疗中的耐药问题，通过CRISPR-Cas9全基因组敲除筛选技术得到紫杉醇耐药关键基因细胞分裂周期蛋白6（CDC6），为临床克服耐药提出了创新的联合治疗方案。

紫杉醇是临床应用最广泛的化疗药物之一，但其耐药性一直是肿瘤治疗中的重大难题。传统观点认为其通过阻滞细胞分裂起作用，然而近年研究发现，肿瘤微环境中的细胞黏附等因素在耐药中扮演着关键角色，具体机制却扑朔迷离。

面对这一挑战，研究团队采用了前沿的CRISPR-Cas9全基因组敲除筛选技术，在紫杉醇耐药肿瘤细胞中进行了大规模“基因搜索”，成功锁定了一个关键耐药基因-CDC6。进一步深入研究揭示CDC6并非孤立作战，它在细胞质中与Tmod3蛋白“携手”，共同稳定了细胞的“骨架系统”（肌动蛋白）和“锚定点”（黏着斑）。这种结构的强化使得肿瘤细胞能够更好地抵抗紫杉醇的杀伤作用。更重要的是，团队发现了CDC6缺失会导致细胞分裂出现严重的“指挥中心”紊乱，主要表现为中心体异常和多极分裂，从而增加染色体错误分配和细胞死亡。这从另一角度解释了为何靶向CDC6能增敏紫杉醇。

基于这一突破性发现，研究团队提出了极具临床转化前景的治疗新策略：将紫杉醇与肌球蛋白抑制剂Blebbistatin联合使用。实验证实，该联合用药方案能有效瓦解由CDC6/Tmod3复合物维持的耐药屏障，显著提升紫杉醇的抗肿瘤效力。

这项研究不仅首次系统揭示了紫杉醇耐药中“细胞黏附调控”与“有丝分裂保真”双通路协同作用的全新机制，突破了该领域的传统认知框架，更重要的是为临床克服化疗耐药提供了双重路径：一是以CDC6-Tmod3蛋白互作界面为靶点研发新一代耐药逆转剂；二是推进紫杉醇与Blebbistatin的联合治疗方案进入临床转化阶段。这一研究成果为突破肿瘤化疗耐药困境带来了实质性的科学依据与治疗希望。