［本站讯］近日，山东大学齐鲁医院彭军、李松和王姝文团队在国际血液学顶刊Blood（中科院一区Top，IF = 23.1）杂志发表了题为The single-cell atlas of bone marrow B cells reveals defective central B-cell tolerance in immune thrombocytopenia的研究论文。本研究系统描绘了免疫性血小板减少症（ITP）患者骨髓B细胞的全景图谱，揭示了中枢B细胞耐受缺陷的关键分子机制。山东大学齐鲁医院教授彭军、副教授李松、副研究员王姝文为共同通讯作者，齐鲁医院绳紫、姜楠、高岩（现淄博市中心医院）为共同第一作者，山东大学齐鲁医院为第一作者和通讯作者单位。

ITP是以抗血小板抗体导致血小板破坏增加与生成减少为主要发病机制的自身免疫性疾病。临床上虽然糖皮质激素、抗CD20单抗等治疗可短期缓解，但高复发率提示自身抗体外周性清除并不能根治病因，免疫耐受可能在B细胞发育的早期阶段就已受损。B细胞在骨髓发育过程中通过受体编辑清除大量自身反应性克隆，该中枢耐受步骤若发生缺陷，理论上会持续向周围输出潜在的致病性克隆，从而解释外周治疗失败与复发的根源性原因。基于“早期中枢耐受缺陷驱动外周致病性B细胞累积”的假设，作者构建了从组学、单克隆抗体功能到体内验证的完整研究链条。首先通过对ITP患者骨髓B细胞进行配对的单细胞转录组+V(D)J（scRNA/BCR）测序，发现其在IGK基因座存在V/J片段使用偏倚，表现为IGK V–J基因组平均距离显著缩短，提示受体编辑不足。进一步结合bulk BCR测序与重组单克隆抗体检测发现，ITP患者来源的抗体更具血小板反应性和多反应性，并呈现典型的自身抗体序列特征。机制上，ITP患者的未成熟B细胞中RAG1/2下调伴随基础BCR信号放大，揭示了受体编辑缺陷的分子基础。最后，在小鼠模型中通过抑制RAG介导的次级重排，证实受体编辑受损可直接导致抗血小板自身抗体的产生。

本研究将ITP的发病“上溯”到未成熟B细胞的中枢免疫耐受阶段，提供了从分子（RAG↓、IGK V–J基因组距离缩短）到功能（抗血小板/多反应性抗体积累）再到因果关系（体内模型）的一条完整证据链条，深化了人们对于ITP发病机制的理解；此外，IGK V–J基因组距离与受体编辑水平之间的量化关系，具有反映中枢免疫耐受状态的潜在临床预测价值。就治疗策略而言，单纯清除外周成熟B细胞（如抗CD20单抗）可能无法根治源头，因此，针对未成熟/发育早期的致病性B细胞或恢复/调控RAG介导的受体编辑过程，为ITP等自身免疫性疾病的长期缓解提供了新方向。