［本站讯］8月22日，山东大学易凡教授团队在国际权威学术期刊Cell Stem Cell上在线发表题为“Targeting ECM-Producing Cells with CAR-T Therapy Alleviates Kidney Fibrosis in Chronic Kidney Disease”的最新研究成果。该研究针对细胞外基质（ECM）过度积累这一肾脏纤维化的本质特征，首次提出了通过构建靶向产ECM细胞类型的CAR-T细胞治疗体系，进而减轻多器官纤维化、改善多种病因引起的CKD及其并发症，同时也为其他纤维化疾病提供了新的治疗范式。山东大学基础医学院赵松柏博士、2022级博士生李荣坤、齐鲁医院夏渊博士为本文共同第一作者，山东大学基础医学院教授易凡、唐伟、孙金鹏为共同通讯作者，山东大学为唯一第一作者和通讯作者单位。

杂志标题页截图

慢性肾脏病（CKD）严重威胁人类生命与健康，目前我国CKD患者高达1.3亿，患病率高达10.8%，居全球第一。2025年第78届世界卫生大会（WHA）正式批准将肾脏疾病列入全球优先关注的重大非传染性疾病（NCD）。由于肾脏损伤和修复是多尺度、高度动态、多层级交互的复杂过程，因此，如何改善肾脏功能是CKD治疗面临的重大挑战。以传统思路为方向的肾脏病治疗难以解决，需以新视角新方法开展针对CKD的全方位、多维度的研究。

近年来，嵌合抗原受体 T细胞（CAR-T）疗法改变了肿瘤学领域，同时最新的临床和临床前证据表明CAR-T疗法在自身免疫、慢性感染、衰老相关疾病等非肿瘤疾病中具有广泛的治疗潜力。易凡教授团队前瞻性部署了抗肾脏纤维化CAR-T疗法研究方向，基于肾脏纤维化的本质特征—ECM过度积累，无偏倚地分析高血压肾病小鼠肾脏的单细胞转录组数据，明确了CKD肾脏ECM的主要细胞来源，定义成纤维细胞、周细胞和肌成纤维细胞为肾脏中的主要产ECM细胞；进而筛选并鉴定了PDGFRβ为肾脏产ECM细胞的共同表面抗原，并构建针对PDGFRβ的CAR-T细胞，开展了PDGFRβCAR-T细胞的抗肾脏纤维化疗效评价，证明PDGFRβCAR-T细胞可显著改善高血压小鼠肾功能，并减轻肾脏、心肌和血管纤维化；相较于此前用于治疗心肌纤维化的成纤维细胞活化蛋白（FAP）CAR-T细胞，同剂量PDGFRβCAR-T细胞对肾脏和血管纤维化更为有效；此外，PDGFRβCAR-T细胞疗法对糖尿病肾病、单侧输尿管结扎（UUO）诱导的肾脏纤维化等小鼠模型均具有保护作用。在安全性评估中，PDGFRβCAR-T细胞并未引起CKD小鼠明显的On-target/off-disease毒性，为后续的临床应用提供了核心保障。

（A-C）筛选并鉴定PDGFRβ为肾脏产ECM细胞的共同表面抗原；（D-F）PDGFRβ CAR-T细胞改善CKD小鼠肾脏、心肌和血管纤维化，清除CKD小鼠肾脏产ECM细胞

在此基础上，本研究继续拓展抗肾脏纤维化CAR-T制剂，使用偶联CD5抗体的脂质纳米颗粒包裹小鼠PDGFRβ CAR-mRNA，建立了针对PDGFRβ的体内CAR-T体系，体内直接生成和激活PDGFRβ CAR-T细胞；该体内CAR-T疗法在高血压小鼠多器官纤维化和UUO小鼠肾脏纤维化中同样展现了良好的治疗效果，为简化制备过程、有效控制成本、实现细胞活性可控和普适性off-the-shelf的CKD细胞疗法提供了实践经验。更为重要的是，本研究还开发了靶向人PDGFRβ的CAR-T细胞，并在人多能干细胞来源的肾脏类器官CKD模型中显示出抗纤维化作用，增强了PDGFRβCAR-T疗法临床转化的可能性。

（A,B）PDGFRβ CAR-T细胞在CKD小鼠体内分布；（C, D）人PDGFRβ CAR-T细胞减轻肾脏类器官CKD模型胶原蛋白累积

易凡教授团队的研究定义了CKD肾脏纤维化的主要产ECM细胞类型并鉴定了适用于抗肾脏纤维化CAR-T疗法的表面抗原，搭建起靶向多种类型产ECM细胞的CAR-T细胞疗法，实现了对CKD及其心血管并发症治疗现有概念和体系的突破，为开发脏器纤维化CAR-T疗法提供了新范式。

肾脏纤维化CAR-T细胞治疗示意图

本研究得到国家自然科学基金创新研究群体项目、国家自然科学基金重大项目、国家自然科学基金面上项目和青年学生基础研究项目（博士研究生）等基金支持。

易凡教授团队长期致力于肾脏疾病的发病机制及干预策略研究，主持国家自然科学基金创新研究群体、国家杰出青年基金等项目，曾获国家科技进步二等奖。相关研究成果分别发表于Cell、Cell Metabolism、Cell Stem Cell、Nature Chemical Biology、Circulation Research等国际权威期刊，其中4篇论文以封面文章形式发表，8篇论文获同刊当期配发编辑专题述评，受到国际同行高度关注和认可。