［本站讯］近日，山东大学齐鲁医院内分泌与代谢病科陈丽/侯新国教授团队联合美国贝勒医学院等单位团队，在国际权威期刊Science Bulletin（一区TOP，IF 20.7）在线发表题为“High-level estrogen impairs memory via estrogen receptor signaling in a hypothalamic-hippocampal neural circuit”的研究论文。美国贝勒医学院研究助理李欣、山东大学齐鲁医院医师臧楠、美国路易斯安那州立大学彭宁顿生物医学研究中心赵倩茹为共同第一作者；山东大学齐鲁医院教授侯新国、美国路易斯安那州立大学彭宁顿生物医学研究中心教授何彦林、山东大学第二齐鲁医院教授庄向华和美国贝勒医学院教授孙正为论文共同通讯作者。论文合作作者包括山东大学第二齐鲁医院博士研究生华梦羽；美国贝勒医学院博士研究生孙宇翔，博士后Udhaya Kumar Siva Kumar、Chaitra Rai，研究员周文骏、齐艳艳，教授Hu Chen、Chao Cheng、刘占东、徐勇、胡兆永、李红杰，以及山东大学齐鲁医院博士研究生夏隆庆，教授秦君、孙磊、陈丽等。
妊娠期间，部分女性会出现健忘、注意力下降及记忆力改变等现象，这种现象究竟是真有其事的生理变化还是心理作用未成定论，睡眠改变、情绪状态以及妊娠和产后的心理社会因素均可能影响认知表现，因此，这一现象是否具有明确的生物学基础及其内在机制长期以来一直存在争议。为此团队设计了系统的临床与基础试验展开深入研究。
团队开展了前瞻性人群研究。结果发现，与非妊娠对照组相比，妊娠女性在部分以记忆功能为主要依赖的任务中表现下降，尤其在妊娠中晚期更加明显，而涉及更复杂执行功能的部分测试受影响相对较少，提示妊娠期认知变化具有明显的任务特异性，并非整体认知能力普遍下降。与此同时，两组在焦虑和抑郁评分方面没有显著差异。进一步采用广义线性混合模型，在校正年龄、教育水平、BMI、孕产史、睡眠质量、焦虑、抑郁、甲状腺激素水平及妊娠时间点等多种潜在混杂因素后发现，循环雌激素水平升高仍与多项记忆相关认知指标的下降显著相关。
为探索机制，团队进行了深入的基础研究，发现妊娠小鼠识别、位置及空间记忆下降，自主活动与情绪行为无明显改变；缓释雌二醇（E2）可复制该效应，撤药后消退，提示暂时可逆。研究聚焦外侧下丘脑（LH）：高E2下调多种GABA-A受体亚基基因；LH神经元敲除ERα/ERβ可改善高E2或妊娠所致记忆下降。单核测序显示神经元反应最显著，ERα富集于GABA能神经元；高E2减弱其GABA-A信号并增强兴奋性。电生理证实，妊娠或高E2下LH GABA能神经元（LHGABA）放电升高，海马CA3活动受抑。抑制LHGABA→CA3投射改善记忆，正常状态激活该环路则诱导记忆下降，证明其异常活化是关键。机制链为：高雌激素→LH雌激素受体信号→GABA-A信号减弱→GABA能神经元过度兴奋→LHGABA向CA3投射增强→CA3抑制→记忆下降。该研究为“pregnancy brain”提供证据，但变化暂时可逆，不意味永久损害；其他激素与环路作用待研究。
该研究首次将“孕傻”从主观感受提升为具有明确分子和神经环路基础的客观生物学现象，回答了高雌激素影响认知的长期科学争议。在临床上为理解妊娠期和口服避孕药相关的“脑雾”提供了机制解释，提示未来的干预策略可能聚焦于这条特定的下丘脑—海马环路。
近年来，齐鲁医院内分泌与代谢病科在学术带头人陈丽教授及科主任侯新国教授带领下，聚焦内分泌与代谢临床问题开展系列研究，持续产出高水平成果，论文多次发表在Nature、Nature Communication、Advanced Science、Metabolism、Journal of Extracellular Vesicles等国际期刊。本研究获得国家重点研发计划和山东省泰山学者计划等项目支持。
