［本站讯］9月9日，山东大学高等医学研究院齐晓朋教授团队在Journal of Experimental Medicine发表了题为“Vps4B controls caspase-1 dynamics at the ASC speck to drive inflammasome activation” 的研究论文。该研究发现经典ESCRT系统相关ATP酶Vps4B是炎症小体的重要调控组分，可通过调节 ASC speck中 caspase-1 的动态循环，促进 NLRP3 和 AIM2 炎症小体活化。研究揭示了炎症小体平台具有复原能力的新机制，为炎症相关疾病治疗提供了潜在靶点。
炎症小体是机体天然免疫系统的重要组成部分。受到病原体感染或危险信号刺激后，炎症小体可促进caspase-1活化，进一步诱导炎症因子IL-1β、IL-18成熟释放以及细胞焦亡。ASC蛋白形成的ASC斑点（ASC speck）是这一过程中的关键反应平台，能够募集并激活caspase-1。然而，炎症小体组装过程中， ASC speck如何持续招募并激活 caspase-1，以及已经活化的 caspase-1 如何从炎症小体平台中释放并实现功能更新，长期以来仍缺乏明确的分子机制。
研究亮点：Vps4B作为炎症小体复原再利用的关键调控分子。研究团队通过内源性ASC免疫共沉淀结合质谱分析发现，Vps4B可与ASC发生内源性互作。进一步实验表明，Vps4B 可被招募至 ASC speck，并促进NLRP3和 AIM2 炎症小体活化。在巨噬细胞和条件性敲除小鼠模型中，缺失Vps4B会显著降低caspase-1 活化、GSDMD 裂解以及 IL-1β 释放，同时削弱细胞焦亡反应，而对 NLRC4 炎症小体通路影响较小，说明Vps4B对NLRP3和AIM2炎症小体具有选择性调控作用。
机制突破：Ca2+信号招募Vps4B至ASC speck，ATP酶活性驱动caspase-1 CARD结构域解离。研究进一步揭示了Vps4B向ASC speck转位及发挥功能的分子机制。Vps4B的MIT结构域可结合Ca2+，而细胞内Ca2+信号是Vps4B转位至ASC speck所必需的。使用钙螯合剂BAPTA-AM、2-APB或EGTA处理可抑制Vps4B-ASC相互作用及caspase-1活化。Vps4B的MIT结构域与ASC的CARD结构域相互作用，而Ca2+结合位点突变体（Vps4BEE28/29AA）则丧失转位能力和炎症小体激活功能。更重要的是，Vps4B的ATP酶活性对于caspase-1的招募和蛋白水解切割至关重要，但并非Vps4B转位至ASC speck所必需。ATP水解缺陷突变体（Vps4BE235Q）虽能正常转位并与ASC结合，却无法恢复caspase-1的招募和活化。体外实验证实，Vps4B可特异性解离caspase-1 CARD结构域与ASC聚合体的复合物，而Vps4BE235Q突变体则无此功能。负染电镜显示，caspase-1 CARD蛋白可以结合在ASC聚合体上，WT Vps4B的环状结构可将其解离，而突变体则不能。
图2: Vps4B 介导 caspase-1 CARD 结构域从ASC speck解离，使ASC speck复原并继续招募新的全长 caspase-1模型图
科学意义与应用前景：本研究首次发现，经典ESCRT系统相关 ATP 酶 Vps4B 除了参与膜重塑外，还具有调节炎症小体蛋白动态更新的新功能。研究提出了一个全新的模型：Vps4B形成环状六聚体结构环绕ASC聚合体，催化剪切后的caspase-1 CARD结构域从ASC speck上解离，从而腾出空间供全长caspase-1招募和活化，实现ASC speck的循环再利用。该研究不仅深化了对炎症小体先天免疫信号调控的理解，也为靶向 Vps4B-ASC-caspase-1 调控轴干预感染性疾病、自身炎症性疾病等提供了新的理论依据。
