［本站讯］6月25日，Circulation Research期刊(美国心脏协会AHA顶刊，中科院1区Top，5年IF=20.8)在线发表了山东大学齐鲁医院络病理论创新转化全国重点实验室张澄教授、张运院士和隋文海副教授团队合作研究的论文“Podocyte NPRC deficiency attenuates glomerular fibrosis in diabetic mice”。该研究首次发现，钠尿肽受体C(NPRC)在糖尿病肾病(DKD)组织中表达增加，足细胞NPRC基因敲除可显著减轻DKD小鼠的肾小球纤维化，进而保护小鼠的肾功能，为DKD肾小球纤维化的治疗提供了潜在靶标。8月1日，Circulation Research针对上述研究发表了由美国华盛顿大学Cervantes和Kanter两位学者撰写的编辑部评论“信号犹存，屏障受累：糖尿病肾病足细胞中的NPRC”。

评论指出，糖尿病和代谢综合征可增加心血管疾病和慢性肾病并发症的风险。代谢功能异常与其并发症之间的相互作用目前被称为心血管-肾脏-代谢综合征。DKD不仅显著增加终末期肾病的风险，还可增加心血管疾病快速进展的风险。糖尿病中肾脏与心血管并发症之间的密切关系，提示它们可能共存某些基本机制。支持此观点的证据是，已有研究表明多种新型抗糖尿病疗法不仅对心血管病有益，还可保护肾脏。心血管与肾脏疾病预后间的关联，激发了心血管领域对肾脏疾病研究的兴趣，本期Circulation Research王鑫陆(本文第一作者)等人的研究即是一个范例。

评论介绍，王鑫陆等人探讨了NPRC在DKD中的作用。NPRC是钠尿肽激素受体之一，钠尿肽包括心房钠尿肽ANP、脑钠尿肽BNP和C型钠尿肽CNP，具有调节血压和促进心-肾对话等作用。NPRC的作用是清除钠尿肽，但全身敲除NPRC似乎并不改变血清钠尿肽水平。然而，已有研究提示，NPRC敲除可增加局部组织中的钠尿肽水平，从而增强其他钠尿肽受体如NPRA的信号传导。已有证据显示，NPRA及其下游cGMP信号的增强可减轻DKD的肾损伤。此外，NPRC可能具有独立于钠尿肽清除受体的功能，这正是本研究中王鑫陆等人探讨的问题。首先，王鑫陆等人证明NPRC在糖尿病的肾小球中表达增高，在糖尿病肾病小鼠模型和人类活检样本中证明NPRC主要在足细胞中表达增高，后者是维持肾小球滤过屏障功能的关键和特殊上皮细胞。作者进一步采用公共数据库的单细胞测序数据，证明糖尿病肾病中的足细胞NPRC表达升高，从而为NPRC在DKD中的潜在作用提供了强有力的证据。继之，作者敲除了足细胞的NPRC，结果减轻了蛋白尿和肾小球纤维化。在机制研究中，作者证明了NPRC参与溶酶体途径降解并与Ras相关蛋白Rab6a和Rab8a相结合，进而调控TGF-βR2的内吞体再循环。NPRC敲除可减少TGF-βR2的内吞体再循环和表达水平，进而减弱了糖尿病足细胞中TGF-βR2介导的促纤维化信号。这一机制的大部分工作是在体外进行的，且未添加外源性钠尿肽配体，这支持NPRC 确实具有不依赖于增强的NPRA 信号的保护性作用这一观点。

评论指出，本研究中NPRC缺失对肾脏的保护作用与Spurney实验室的研究结果一致，该实验室最近证实，在局灶节段性肾小球硬化模型中，足细胞特异性敲除NPRC 具有保护作用，其机制可能涉及NPRA的抗凋亡信号通路，与王鑫陆等人提出的保护性机制稍有不同。然而，NPRC 抑制在体内的保护作用可能涉及多条信号通路。NPRC主要在足细胞中表达，但足细胞、肾小球系膜细胞和肾小球内皮细胞也表达NPRA。这是否提示，足细胞NPRC敲除的某些有益作用可能涉及其他细胞抑制诸如内皮细胞的NPRA信号的增强？已知钠尿肽信号可增强肾小球内皮细胞NO的释放，而后者对于DKD可能具有保护作用。

评论最后提出，糖尿病中NPRC 是如何升高的?我们能否调节它?这种调节可否在肾脏疾病之外产生有益作用?王鑫陆等人的研究结果提示，NPRC的增加部分是由糖尿病相关的高血糖所介导的。然而，其他研究证明，糖尿病相关的其他因素如脂肪酸激活的PPARγ在其他细胞类型中也可促进NPRC 的表达。这是否意味着糖尿病对NPRC升高而言就是“雪上加霜”，从而加剧了肾脏疾病等并发症?值得注意的是，NPRC 敲除具有抗动脉粥样硬化作用(注：此处引用了齐鲁医院心血管团队发表于Signal Transduct Target Ther. 2023,8(1):290的论文)，且脂肪组织敲除NPRC 可改善代谢健康。因此，靶向这一通路不仅对糖尿病性肾病有益，对心血管-肾脏-代谢综合征亦有裨益。为了便于读者理解，Cervantes和Kanter两位学者专门制作了如下的示意图。

图：NPRC缺失有助于血糖控制并减轻肥胖、动脉粥样硬化和糖尿病肾病。NPRC结合3种NP配体并调节NP对其他受体的利用率。王鑫陆等人证明，NPRC可调节足细胞中促纤维化受体TGF-βR2的再循环，从而调控肾小球纤维化。