［本站讯］近日，山东大学齐鲁医院内分泌与代谢病科陈丽/侯新国教授团队与中国科学院杭州医学研究所杜媛媛教授团队合作，在国际知名学术期刊Advanced Science(中科院1区，5年IF 15.6)发表题为“BRD4 signaling maintains the differentiated state of β cells”的研究论文。该研究首次探究了BRD4在胰岛β细胞分化及功能中发挥的多方面作用，阐明针对BRD4通路的靶向治疗可能是治疗糖尿病的一种有效且有前景的策略。山东大学齐鲁医院侯新国教授、中国科学院杭州医学研究所杜媛媛教授与山东大学齐鲁医院赵汝星副主任医师为本文共同通讯作者，刘福强副主任医师、刘光主任医师(上海第九人民医院)、宋佳助理研究员与孙玉静副研究员为本文共同第一作者，山东大学齐鲁医院为第一和通讯作者单位。

胰岛β细胞在维持葡萄糖稳态中占据核心地位。在糖尿病中，胰岛β细胞从成熟分化状态退化到去分化状态，BRD4在胚胎发生和癌症发展中起着关键作用，但其在调节β细胞分化中的功能尚不清楚。本研究采用卡路里限制饮食的db/db小鼠、长期和急性条件敲除小鼠和人胰岛类器官等多种模型，结合单细胞测序和ATAC-seq等技术评估了BRD4在β细胞中的功能。此外，招募了222名年轻糖尿病患者进行全外显子组测序(WES)以筛查BRD4突变。研究发现，BRD4在糖尿病小鼠胰岛β细胞中的表达显著降低，而在卡路里限制饮食后显著升高；长期和急性敲除BRD4后，β细胞分化受损；同时在人类胰岛类器官中，BRD4敲低会导致分化丧失和胰岛素合成减少。通过WES发现p.R749C可以显著影响BRD4信号传导，并可能在糖尿病患者的疾病发展中发挥作用。此外，本研究还发现，ATF5是β细胞中BRD4通路的直接靶点。由此表明，靶向BRD4介导的调控网络可以维持β细胞的分化状态，有望为糖尿病的治疗开发新的策略。

近年来，齐鲁医院内分泌与代谢病科团队在糖尿病胰岛β细胞功能调控、糖尿病并发症等方面取得了持续进展，研究成果先后发表在Nature、Journal of Extracellular Vesicles、Journal ofNanobiotechnology等高水平期刊，这篇论文是在此方向上取得的又一进展。本研究获得国家科技重大专项、国家重点研发计划、国家自然科学基金、山东省自然科学基金与山东省泰山学者计划等项目的资助。山东省内分泌与代谢疾病时空调控与精准干预重点实验室为本研究提供了平台支持。