［本站讯］7月13日，山东大学高等医学研究院“ Med+学术沙龙”第六期举办。本次学术沙龙邀请了山东大学“齐鲁青年学者”、山东大学高等医学研究院毕明君研究员进行学术分享。

毕明君以“乳腺癌耐药的表观基因组学研究”为题，就自己的研究方向——表观基因组学研究进行了详细而深入的介绍。毕明君还对研究表观基因组学的重要技术CHIP-seq、ATAC-seq、GRO-seq、BioID等进行了介绍。

乳腺癌是威胁女性健康的第一大癌症。在各种不同肿瘤里，乳腺癌是一个很好的研究肿瘤细胞可塑性以及耐药性的对象。乳腺癌是一类在分子水平上高度异质性的肿瘤，根据雌激素受体（Oestrogen receptor，ER）、孕激素受体（Progesterone receptor，PR）和表皮生长因子受体2（Epidermal growth factor receptor 2, HER2） 的表达水平，乳腺癌分为4 种分子亚型: Luminal A 型、Luminal B 型、HER2 过表达型和Basal-like型。其中，70%—80%乳腺癌为雌激素受体阳性表达，因此，内分泌治疗（Endocrine therapies）已成为激素敏感型（Hormone-sensitive）乳腺癌的主要并且有效的治疗方式，是与手术、化疗、放疗并驾齐驱的重要治疗手段。目前，临床上常用的内分泌疗法包括：选择性ER拮抗剂他莫昔芬（Tamoxifen）、用于阻断雌激素合成的芳香酶抑制剂（Aromatase inhibitor）和选择性ER降解剂氟维司群（Fulvestrant）。目前，临床上常用的内分泌疗法包括：选择性ER拮抗剂他莫昔芬（Tamoxifen）、用于阻断雌激素合成的芳香酶抑制剂（Aromatase inhibitor）和选择性ER降解剂氟维司群（Fulvestrant）。然而，三分之一的ER阳性乳腺癌患者在接受上述药物治疗之后仍会出现复发（Relapse）的现象，而且复发的癌细胞在雌激素缺乏的条件下依旧能够生长，从而导致耐药性的产生。

内分泌耐药主要分为原发性耐药（De novo resistance）和继发性耐药（Acquired resistance）两类。继发性耐药的分子生物学机制仍然不清楚，可能与信号通路的异常调控、遗传学改变的累积、表观遗传学的调控失常等多方面相关。使用已建立的乳腺癌细胞模型，毕明君团队发现内分泌抗性与增强的表型可塑性相关，表现为管腔/上皮分化标志物的普遍下调和基底/间充质侵袭性标志物的上调。在对内分泌治疗有抵抗力的临床乳腺肿瘤和 PDX 样本中发现了类似的基因表达变化。ERα 与其他致癌转录因子 (TF) 之间的差异相互作用，以 GATA3 和 AP1 为例，驱动全局增强子gain/loss重编程，深刻地改变乳腺癌转录程序。该团队在多种培养和异种移植模型中的功能研究揭示了 GATA3 和 AP1 在重组增强子landscape和调节癌症表型中的协调作用。研究表明，增强子上 TF 的不同高阶组装触发全基因组增强子重编程，导致促进肿瘤表型可塑性和治疗抗性的转录转换。

沙龙现场，高等医学研究院的老师同学们对毕明君的研究表现出十足的兴趣，纷纷提问，从自身的研究方向出发与毕明君进行了深入交流。

毕明君，研究员，山东大学“齐鲁青年学者”。长期致力于基因表达调控的表观遗传机制和乳腺癌发生发展的分子机理研究。在Nature Cell Biology、Molecular Cell、Cell Reports等国际著名专业期刊上发表多篇研究性学术论文，参与编写专著1部，目前担任Frontiers in Genetics和Frontiers in Oncology杂志审稿编辑。获2013年Monsanto Scholarship Award奖。