［本站讯］近日，山东大学第二医院胃肠外科在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research杂志(中科院一区，IF=12.66）以“DUB1 suppresses Hippo signaling by modulating TAZ protein expression in gastric cancer”为题发表研究。该研究揭示了DUB1作为去泛素化酶可以选择性的抑制TAZ蛋白的K48偶联的多泛素化过程并促进胃癌的进展。本研究由山大二院胃肠外科团队、新乡医学院庄婷教授团队、山东大学齐鲁医院苏鹏教授团队协同完成。山大二院胃肠外科医师王德海为本研究的第一作者,山大二院胃肠外科主任丁印鲁、研究员朱建，齐鲁医院病理科苏鹏教授为该研究的通讯作者。

Hippo通路最初在果蝇中证实其对于组织生长和器官发育发挥关键作用。经典的Hippo通路中，MST1/2和LATS1/2通过激酶级联反应磷酸化调控TAZ从而抑制TAZ入核发挥转录激活的作用。但是在MST-LATS轴不活化的时候，TAZ可以进入细胞核与TEAD发生相互作用促进组织的再生。Hippo通路作为一个自身抑制性通路其上游的磷酸激酶系统可以促进TAZ蛋白的磷酸化和降解。但是有趣的是我们发现在诸多肿瘤中Hippo通路系统的“刹车”系统依然正常而Hippo/TAZ轴依然表现为高度的活化，因此研究者猜测其他的蛋白翻译后修饰可能在这个过程中发挥了重要的作用。

人类的泛素化和去泛素化系统对于蛋白的翻译后调控发挥着微妙的平衡作用。人类已知的去泛素化酶大约有100种左右，我们使用去泛素化酶库对调控Hippo通路的去泛素化酶进行了筛选发现DUB1沉默可以显著抑制Hippo通路靶基因的表达。在TCGA数据库分析中，DUB1的表达在胃癌样本中显著上调并且和胃癌差的预后相关。转录组学分析显示DUB1的沉默可以显著抑制Hippo信号通路的活性。沉默DUB1可以在体内和体外试验中抑制胃癌细胞的增殖、侵袭、迁移以及克隆形成。而DUB1的过表达可以促进胃癌细胞的增殖和侵袭。

在进一步的分子机制的探讨中发现，DUB1的沉默可以显著抑制TAZ的蛋白水平以及Hippo靶基因的表达。而DUB1的沉默同时抑制了TAZ蛋白的半衰期以及TAZ的去泛素化过程。通过进一步的分子生物学实验发现，DUB1可以和TAZ蛋白发生相互作用，促进TAZ蛋白在包括K48的多个位点发挥去泛素化的作用进而稳定TAZ蛋白的活性。本研究进一步揭示了Hippo通路的信号调控非磷酸化方式也扮演重要的作用。其中去泛素化酶DUB1可以作为潜在的靶点抑制Hippo通路的活性，进而为Hippo通路驱动性胃癌提供了新的治疗策略和思路。

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https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-022-02410-5