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基础医学院孙金鹏教授团队在G蛋白偶联受体信号转导偏好性的机制研究中取得新进展

发布日期:2020年09月25日 17:54 点击次数:

[本站讯]9月25日,山东大学基础医学院孙金鹏教授团队和中科院生物物理研究所王江云研究员团队通力合作,在Nature Communications 发表了题为“DeSiphering receptor core-induced and ligand-dependent conformational changes in arrestin via genetic encoded trimethylsilyl1H-NMR probe”的研究论文。山东大学基础医学院博士生刘琪、贺庆涛,博士后杨帆,生物物理研究所博士后吕晓璇和中国科学技术大学高级工程师朱中良为本篇论文的共同第一作者;孙金鹏教授和王江云研究员为共同通讯作者。

该研究首次阐明了配体直接通过GPCR跨膜螺旋核心区域 (TM core),选择性调控Arrestin不同构型,从而指导Arrestin特异性功能的作用机制。

G蛋白偶联受体(GPCR),又称为七次跨膜受体,是目前已知的人类基因组中最大的受体家族。在人类基因组中,大约有800多个基因编码GPCR,负责80%左右的跨膜信号转导,参与调控人体中大多数病理与生理过程,目前临床上30%以上的处方类药物都是靶向GPCR发挥作用的。GPCR主要通过G蛋白及Arrestin将细胞外的刺激转变为细胞内信号。在这个过程中,G蛋白主要是通过调节细胞内第二信使的水平来发挥作用的;而Arrestin则是通过招募不同的下游蛋白,使受体发生脱敏,内吞和启动Arrestin介导的信号转导途径。

过去十多年,靶向G蛋白或者Arrestin独立的信号途径来发展受体的激动剂,实现对疾病的诊疗成为世界上受体研究的热点。最近,由于Trevna公司的鸦片受体的G蛋白偏好性配体oliceridine用于治疗中重度急性疼痛获得FDA的认证,从而进一步吸引了相关的研究热度。然而,GPCR偏好性信号的精确调控机制尚不明晰,为开发并应用GPCR的偏好性配体带来困难。受体与Arrestin的作用模式在这些年逐渐明朗,杜克大学的莱夫科维茨教授在2014年用电镜的手段发现 Arrstin 主要通过两种方式与GPCR 结合,一种是通过与受体磷酸化编码的C末端结合的“悬挂构型”(hanging)和通过与受体的跨膜螺旋结合的“紧密构型”。本研究团队孙金鹏教授和王江云教授针对受体的悬挂构型,发现了GPCR磷酸化编码机制,创新性的提出了受体磷酸化的“笛子模型”理论(Nat Commun6, 8202 (2015)),并进一步揭示了GPCR磷酸化编码别构调控SH3 domain蛋白的多聚脯氨酸码头分选机制(Nat Chem Biol14, 876-886 (2018))。孙金鹏教授还和于晓教授发现了GPCR下游Arrestin性信号途径激活离子通道的一种非G蛋白依赖的全新快速机制以及协同机制(Nat Commun8, 14335 (2017);Elife7 (2018))

然而在“紧密构型” 中,GPCR是如何调控Arrestin 发挥作用的却依然是该领域的难点及热点。配体是否可以不依赖于受体的磷酸化,而直接通过与受体结合,调控受体的构型,来实现Arrestin功能的特异性指导,是一直以来悬而未决的谜题。

因为观察受体与Arrestin复合物的构型通常需要大量蛋白,对检测配体引起的受体-Arrestin复合物构型带来极大的挑战。为此,本研究团队发展了一种新的一维氢谱探针,这种新型探针可以在低浓度、短时间内获取GPCRs信号复合物构象信息。蛋白质中常有的元素是氮,氧,磷,硫,碳,并不具有硅元素。通过基因密码子扩展技术,团队发展了将4甲基苯丙硅引入蛋白质中的创新性技术,命名为DeSipher,其中把破译这个单词Deciphser用Si元素名称来替代突出该方法的创新性。该标记方法结合950 MHz 的核磁共振谱仪的使用,我们能够在低蛋白浓度(低至5μm)和短时间(约10 分钟)内获得残基水平上Arrestin 蛋白的动态构象变化,技术上有了巨大的创新,为研究GPCR复合物提供了强有力的工具。

有了这个创新性的探针后,团队首次证明了配体可以与GPCR的跨膜核心(TM Core)作用并直接调控Arrestin的构象改变从而介导下游不同的功能。该研究表明配体对Arrestin的调控可以不依赖于对GRK的选择,这为基于Arrestin的偏好性药物开发提供了新的思路。

在本项工作中,研究团队发展了一种新的一维氢谱探针,这种新型探针可以在低浓度、短时间内获取GPCRs信号复合物构象信息。利用该探针,研究团队发现针对同一受体,多种配体可以与GPCR的7次跨膜核心(TM Core) 作用并直接调控Arrestin的构象改变从而介导下游不同的功能。首次证明配体对Arrestin的调控可以不依赖于对GRK的选择,这一发现澄清了多年以来领域内对应有配体有效的操纵Arrestin功能的怀疑,并为未来发展Arrestin和G蛋白的偏好性配体提供了重要的指引。

以上研究得到了国家杰出青年科学基金和国家自然科学基金的资助与支持。

文章链接:https://www.nature.com/articles/s41467-020-18433-5


【供稿单位:基础医学院    作者:杨帆    编辑:新闻网工作室    责任编辑:蒋晓涵  】

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