［本站讯］5月29日，山东大学孙金鹏教授团队、于晓教授团队联合北京大学姜长涛教授、庞艳莉教授、纪立农教授团队在Cell杂志发表研究论文“A microbial amino-acid-conjugated bile acid, tryptophan-cholic acid, improves glucose homeostasis via the orphan receptor MRGPRE”。该研究揭示了新型菌源氨基酸结合胆汁酸，色氨酸胆酸（Trp-CA）的生理及病理生理功能，鉴定了Trp-CA的膜受体MRGPRE，并深入解析了Trp-CA激活MRGPRE通过Gs-cAMP和β-arrestin-1-ALDOA磷酸化促进GLP-1分泌的新机制。这项工作为新型菌源胆汁酸功能及其分子机制的解析提供了新的范式，为代谢性疾病药物开发提供新的靶点及策略。

北京大学基础医学院博士后林骏、聂启兴，山东大学研究员程杰，山东大学博士研究生钟亚妮、张天瑶，北京大学人民医院副主任医师张秀英，山东大学博士后葛晓燕，以及北京大学基础医学院博士后丁勇为本文的共同第一作者；姜长涛教授、孙金鹏教授、庞艳莉教授、纪立农教授、于晓教授为本文的共同通讯作者。

图一：Trp-CA与临床血糖相关指标负相关

该研究利用非靶向代谢组学分析糖尿病患者和健康人粪便MABAs的含量，发现Trp-CA在糖尿病病人中显著下降，且其水平与空腹血糖、糖化血红蛋白A1c和体重指数呈负相关。这表明Trp-CA可能在糖尿病的发生发展中起着关键作用。该研究发现Trp-CA灌胃显著改善高脂饮食诱导的小鼠糖耐量异常。通过对静脉、十二指肠、结肠三个部位的Trp-CA急性灌注及钳夹实验，只有肠道灌注Trp-CA可以显著促进胰岛素的一相二相分泌、抑制肝脏糖异生，提示Trp-CA作用于肠组织的受体发挥调节血糖作用。

图二：Trp-CA激活MRGPRE 下游Gαs /β-arrestin-1通路改善糖代谢

Trp-CA并不激活传统的胆汁酸受体（如TGR5, FXR等），但能够引起小肠第二信使cAMP水平升高，因此该研究系统性筛选了肠组织高表达的GPCR，发现Trp-CA特异激活孤儿受体Mas相关G蛋白偶联受体E（MRGPRE）。MRGPRE属于痒觉受体家族，但现有研究发现其并不激活瘙痒，它的生理功能长期以来未被阐明。通过全身以及肠组织特异的MRGPRE敲除小鼠模型，该研究证实Trp-CA的糖调节作用依赖于MRGPRE受体，进一步研究揭示，Trp-CA通过Gαs-cAMP和β-arrestin-1/ALDOA磷酸化双通路，协同促进GLP-1分泌，改善糖代谢。

本研究首次揭示了菌源胆汁酸Trp-CA通过激活MRGPRE改善葡萄糖稳态的作用机制，为T2D治疗提供了新的潜在药物靶点和治疗策略，研究还发现了Trp-CA的微生物来源，为糖尿病干预提供了新的微生物疗法策略。