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马春红:肝脏疾病基础研究,我触及了梦想的边缘

发布日期:2018年03月15日 15:21 点击次数:


在我国,乙型肝炎病毒感染高发,目前大概有8000万人被感染,并且每年差不多有100万人会死于相关疾病。“乙肝病毒是一种非常狡猾的敌人,对机体的免疫防御有很好的逃避办法。”马春红教授是山东大学基础医学院免疫与肝脏疾病团队的学术带头人,在她看来,如何揭示乙肝病毒的逃逸机制,对乙肝治疗以及更多免疫系统相关疾病的治愈有很大的借鉴性,这正是她们团队的主要研究方向。日前,由马春红教授等完成的“乙肝病毒及免疫微环境参与慢性炎症和恶性转化的机制研究”课题,获得教育部高校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖。

慢慢积累,成就三大创新性成果

在马春红教授看来,急性肝炎不是临床大夫特别害怕的一种肝炎类型,反而是慢性肝炎更需要引起关注。慢性肝炎的治愈主要从两方面入手,一是乙肝病毒本身,二是机体自身的免疫系统,这两方面共同决定着患者病情的进展。“我们团队的研究,正是根据这两大方面展开的,一个是看病毒,另一个是看免疫。”

2002年,马春红拿到了自己第一个国家级青年基金。在此后十余年时间里,她和自己的团队获得了13项国家自然基金课题及教育部优秀人才计划的资助,以乙肝病毒感染慢性化与肝癌为模型,围绕乙肝病毒感染、免疫微环境两个关键节点及二者的相互作用,在肝脏非可控性炎症恶性转化机制研究方面取得了创新性成果,期间发表10篇代表性论文,累积影响因子90.681,累积SCIE他引232次,成功转让发明专利1项。

这个团队的研究,主要有以下三大创新点:

*开启了Tim-3参与慢性病毒性感染诱发免疫耗竭的新方向,揭示了NK功能紊乱的重要机制,为阐明慢性病毒性感染介导非可控炎症的机制提供了新的证据。

*首次报道了Tim-3在肝癌患者TAMs中高表达,通过促进巨噬细胞M2型极化进而加速肿瘤生长和转移的新机制,而阻断Tim-3可以有效逆转巨噬细胞M2样表型、减缓肿瘤进程。

*首次确定了新基因TIPE1和ZHX2通过诱导细胞死亡、阻断细胞周期进程,在肝癌中发挥抑癌基因活性;同时发现,乙肝病毒通过调节肝癌细胞中端粒酶逆转录酶hTERT和凋亡受体DR5表达、促进肝细胞恶性增殖、抑制细胞死亡,是感染肝细胞恶性转化的重要机制。

“有些工作其实没做完,还可以继续做深。”这次申报教育部高校科学研究优秀成果奖,是马春红教授工作二十多年来第一次组织报奖,整合了她独立做科研之后的大部分成果。能够获得一等奖,她很意外,同时又很高兴。因为在她看来,这是业界对自己团队十余年工作的一个认可。“之所以能获奖,我感觉是因为我们工作的延续性,一直延续一个科研方向,瞄准一个科学问题。”

“围绕肝病来做,我关心的科学问题始终没变”

“我最大的优点,也是缺点,就是没有太大欲望,认准一件事情就不太会想其他,比较直。”与自己性格很像,马春红教授的研究方向也很“直”,从来没离开一个核心,那就是肝病研究。

1994年,马春红硕士毕业后分配至原山东医科大学微生物与免疫学教研室工作。在这里,她遇到了对自己帮助、影响很大的一位老师——当时的微生物与免疫学教研室主任孙汶生教授,也是她后来的博士生导师。

延续导师的研究方向,马春红开始接触乙肝病毒方面的问题,重点针对病毒本身开展研究,一直到2005年。这一年,她开始调整自己的研究方向,慢慢向免疫学倾斜,开始了一个新领域的开拓。“免疫学一直很热,当时国内也有很多不错的研究,但山大这方面还刚起步。”当时的马春红刚刚被学校破格晋升为教授,同时结束了在美国Kentucky大学的博士后学习,开始“破釜沉舟”想要施展一番拳脚。

研究方向上的小调整,是马春红教授给自己制造的一次挑战。在她的回忆里,确定新方向的那段日子很难,要重新学习、使用新技术,适应新领域的新体系。“那是真正需要我自己去开拓的东西,当时和学生一起,不断做实验,不断摸索。”这种艰难的尝试,一直到2009年他们首篇文章在《细胞分子免疫学》杂志发表,情况才有所好转。这篇由博士生鞠瑛作为第一作者完成的学术文章,首次报道了免疫调节分子Tim-3在乙肝病毒感染诱发的CD8+T细胞功能耗竭中的重要作用,开启了乙肝病毒免疫耗竭研究的新领域。

2002到2018,跨越16年研究一个科学问题,在马春红教授看来,这样的时间投入是做科研工作非常自然的一件事情。“我们需要跟踪学术热点和最前沿的技术,但要不忘初心,用最新进展和技术服务于最初的科学问题,不能一遇到热点就转弯。”结合近几年社会发展需要,她的团队也在关注代谢方面的新现象,“乙肝携带者也会得脂肪肝,这对他们是好是坏?应该对他们提什么建议?这是我们的研究延伸发展的新方向。”但是,她又总结说,“围绕肝病来做,我关心的科学问题始终没变。”

“我现在已经触及了梦想的边缘”

马春红教授与科研工作的结缘,开始得非常自然。因为父母一辈子从医,她很小就熟悉医生尽己所能救治患者的成就感,以及患者对医生发自内心的感激之情,也深深地把这种付出与收获的感觉铭记于心。所以,当她遇到与医学相关的生物学科时,很神奇却也顺理成章地碰撞出了发自内心的兴趣与探究科学问题的渴望。

导师孙汶生教授常对人说,马春红是自己众多学生中第一个主动要求做实验的。她对科研的追求,从来都是主动而坚持的。初来山大时,整体的科研条件并不好,马春红教授记得很清楚,没有分到房子,她临时在教学楼2号楼一楼男厕对面的储藏室住了很长时间。“做实验就在三楼,过夜染色需要摇动染色,没有摇床,我就把染色皿端到一楼,不时手动摇一摇。”在马春红的叙述中,曾经的那些艰苦和苛刻,都因为喜欢而变得珍贵。

马春红教授对自己的研究方向一直很有信心,特别是在说起团队重点研究的几个方向时。“Tim-3是一个特别有意思的分子,对几乎所有免疫细胞都有调控功能,但每种免疫细胞的调控又都不一样。”2002年,有学者开始发现这个分子并将相关研究结果发表在Nature上。2004年,在美国求学的马春红读到了这篇文章,一下子产生了浓厚的兴趣,随即着手开始相关研究。她说:“我相信Tim-3是一个很好的靶点,即使我做不出来也会有别人做出来,它一定是一个有效的药靶。”

从基础研究到临床应用,中间是一个漫长的过程。马春红教授是一个不太喜欢谈梦想、理想的人,似乎更倾向于实实在在地干些什么事情。不过,多年的科研追求,总归还是有一份终极期待。“我们在做的是基础研究,不能马上产生成果、投入应用。不过,那是我们的梦。如果说有梦想的话,那我现在已经触及了梦想的边缘。”

最大的幸福之处

免疫与肝脏疾病团队是基础医学院2016年试点推行科研团队后由马春红教授组织形成的,既整合了原有的科研人员,也融入了新的年轻力量。除了行政事务,马春红教授现在一个主要身份就是这个团队的学术带头人。“就我目前来说,主要任务是把团队组织好,让每个成员都自由发挥,乐于贡献。”马春红教授很喜欢这个团结上进、气氛融洽的集体,就连微信头像用的都是团队的合影照片。

梁晓红是马春红教授的小师妹,同时也是团队的一员。她眼中的马春红教授,是一个正直勤奋、科研思维活跃又有着很大科学热情的人,也是因为这样一位带头人的身先示范,整个团队才会格外有干劲儿。身为老成员的梁晓红,非常欣喜地感受和经历着团队整体的成长:“大家都很努力,目前,国内免疫学界已经逐渐能够看到年轻成员的身影。”

马春红教授对于团队成员的发展情况非常上心。曾经两次获得破格晋升资格的她,一直感念学校提供的难得机会,也因此有感而发,“对年轻人来说,适时给他提供一个平台,他能很快发展起来。”

对于近几年新加入团队的李春阳来说,马春红教授对自己最大的影响是提供了一个好的团队环境。李春阳2015年来山大工作,就职于基础医学院人体解剖与组织胚胎学系,但他主要从事的是肿瘤或病毒感染过程中T淋巴细胞免疫功能调节的相关机制研究,与马春红教授的免疫学团队有很大交集。“后来学院尝试组建科研团队,打破了学系的概念,我就正式加入了马老师的团队。”目前已经是团队科研秘书的李春阳,承担了很多实验室建设管理的工作,在马春红教授看来是一位非常有责任心和团队精神的成员。

在六楼实验室里,2013级博士研究生宋晓佳正在做实验“摇一摇”,恍惚中与多少年前她的导师深夜做实验的场景重合在一起。“一个人,一定要喜欢,才能把一件事情做好。”年轻的她正面临毕业、工作的各种压力,“希望能继续做科研吧”。各种纠结之外,她也有着与导师如出一辙的对科研的热爱。

从自己动手做实验,到申请各种基金、承担各项科研任务,再到如今成为团队带头人,马春红教授一直没离开过科研。如今承担了很多行政事务的她变得更加忙碌,但是再忙,她都会给自己留出晚上专门的“科研时间”。在她看来,一个人工作、生活都不能丢,不过因为她的喜欢,工作与生活之间的固有矛盾得到了很好地调节。她说:“我喜欢教学,喜欢科研,这就是我最大的幸福之处。”

记者手记:采访在趵突泉校区6号实验楼进行,因为施工的缘故,窗外是不绝于耳的钻孔声。马春红教授语速偏快,讲的又是医学方面的专业知识,所以对话过程中记者不得不“开动最大马力”接受、消化信息。好在马教授人很nice,又会讲课,“特种兵”T细胞、“一线卫士”NK和巨噬细胞、乙肝病毒的逃避和机体免疫系统发起的攻击……可以想象,初学者在马教授那里也会这样如沐春风。似乎,这是山大老师都会有的一种涵养。

采访现场,记者请马教授对自己作个定位,回答一个问题——“我是一个()。”她不假思索地回答:“老师”。

这是一位习惯于做科研的学者,每日与组织、细胞、病毒等相伴。但她觉得自己首先是一名老师,最大的职责是培养人。何为师者?我们一直在寻找这个问题的答案。大学问、大学术之外,更多的回答隐藏在日复一日的教书育人中、以身作则的为人师表中。

采访间歇,马教授说:“我不太愿意接受采访,因为所有老师都是这样的。”采访过的很多老师都有这个疑问——做的都是应该做的,成绩也是水到渠成、顺其自然的,有什么好展示的呢?对我们来说,对更多的山大人来说,各位老师最正常最本真的状态,最习以为常的理念和思路,才是耀眼光环之下的源头活水。正是这些,揭示了一个学科、一所大学最强劲的生命力所在。

踏实、专注、热爱、执着,在马教授这里,在她的团队成员以及更年轻的学生那里,我们找到了这样的力量。


【供稿单位:宣传部 新闻中心    作者:刘婷婷    摄像:刘婷婷 资料         编辑:新闻中心总编室    责任编辑:寄诚  】

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